novaĵoj

Kaĥeksio estas sistema malsano karakterizita per malpeziĝo, atrofio de muskola kaj grasa histo, kaj sistema inflamo. Kaĥeksio estas unu el la ĉefaj komplikaĵoj kaj mortokaŭzoj ĉe kanceruloj. Oni taksas, ke la incidenco de kaĥeksio ĉe kanceruloj povas atingi 25% ĝis 70%, kaj ĉirkaŭ 9 milionoj da homoj tutmonde suferas de kaĥeksio ĉiujare, el kiuj 80% supozeble mortos ene de unu jaro post diagnozo. Krome, kaĥeksio signife influas la vivokvaliton de pacientoj kaj plimalbonigas la toksecon rilatan al kuracado.

Efika interveno pri kaĥeksio estas tre grava por plibonigi la vivokvaliton kaj prognozon de kanceruloj. Tamen, malgraŭ iuj progresoj en la studo de la patofiziologiaj mekanismoj de kaĥeksio, multaj medikamentoj evoluigitaj surbaze de eblaj mekanismoj estas nur parte efikaj aŭ neefikaj. Nuntempe ne ekzistas efika kuracado aprobita de la Usona Administracio pri Nutraĵoj kaj Medikamentoj (FDA).

Kaĥeksio (malŝpara sindromo) estas tre ofta ĉe pacientoj kun multaj specoj de kancero, ofte rezultante en malpeziĝo, muskola malŝparo, reduktita vivokvalito, difektita funkcio kaj mallongigita postvivado. Laŭ internacie interkonsentitaj normoj, ĉi tiu multfaktora sindromo estas difinita kiel korpomasa indico (KMI, pezo [kg] dividita per alteco [m] kvadrate) malpli ol 20 aŭ, ĉe pacientoj kun sarkopenio, malpeziĝo de pli ol 5% en ses monatoj, aŭ malpeziĝo de pli ol 2%. Nuntempe, neniuj medikamentoj estas aprobitaj en Usono kaj Eŭropo specife por la traktado de kancera kaĥeksio, rezultante en limigitaj kuracaj ebloj.
Lastatempaj gvidlinioj rekomendantaj malaltdozan olanzapinon por plibonigi apetiton kaj pezon ĉe pacientoj kun progresinta kancero plejparte baziĝas sur la rezultoj de unu-centra studo. Krome, mallongdaŭra uzo de progesteronaj analogaĵoj aŭ glukokortikoidoj povas doni limigitajn avantaĝojn, sed ekzistas risko de malfavoraj kromefikoj (kiel ekzemple progesterona uzo asociita kun tromboemboliaj okazaĵoj). Klinikaj provoj de aliaj drogoj ne montris sufiĉan efikecon por gajni reguligan aprobon. Kvankam anamorino (buŝa versio de kreskohormon-liberigantaj peptidoj) estis aprobita en Japanio por la traktado de kancera kaĥeksio, la drogo nur pliigis korpan konsiston ĝis certa grado, ne plibonigis tenforton, kaj finfine ne estis aprobita de la Usona Manĝaĵo kaj Droga Administracio (FDA). Ekzistas urĝa bezono de sekuraj, efikaj kaj celitaj traktadoj por kancera kaĥeksio.
Kreskodiferenciga faktoro 15 (GDF-15) estas streso-induktita citokino, kiu ligiĝas al la glio-derivita neŭrotrofa faktorfamilio-receptoro alfa-simila proteino (GFRAL) en la malantaŭa cerbo. La GDF-15-GFRAL-vojo estis identigita kiel grava reguliganto de anoreksio kaj pezreguligo, kaj ludas rolon en la patogenezo de kaĥeksio. En bestaj modeloj, GDF-15 povas indukti kaĥeksion, kaj inhibicio de GDF-15 povas mildigi ĉi tiun simptomon. Krome, levitaj niveloj de GDF-15 en kanceruloj estas asociitaj kun malpliigita korpopezo kaj skeletmuskola maso, malpliigita forto kaj mallongigita supervivo, substrekante la valoron de GDF-15 kiel ebla terapia celo.
Ponsegromab (PF-06946860) estas tre selektema humanigita monoklona antikorpo kapabla ligiĝi al cirkulanta GDF-15, tiel inhibiciante ĝian interagadon kun la GFRAL-receptoro. En malgranda malferma fazo 1b-studo, 10 pacientoj kun kancera kaĥeksio kaj levitaj cirkulantaj GDF-15-niveloj estis traktitaj per ponsegromab kaj montris plibonigojn en pezo, apetito kaj fizika aktiveco, dum serumaj GDF-15-niveloj estis inhibiciitaj kaj malfavoraj okazaĵoj estis malaltaj. Surbaze de tio, ni faris Fazon 2 klinikan studon por taksi la sekurecon kaj efikecon de ponsegromab en pacientoj kun kancera kaĥeksio kun levitaj cirkulantaj GDF-15-niveloj, kompare kun placebo, por testi la hipotezon, ke GDF-15 estas la ĉefa patogenezo de la malsano.
La studo inkluzivis plenkreskajn pacientojn kun kaĥeksio asociita kun kancero (ne-malgrandĉela pulma kancero, pankreata kancero, aŭ kolorekta kancero) kun seruma GDF-15-nivelo de almenaŭ 1500 pg/ml, trejniĝpoentaro de la Orienta Tumora Konsorcio (ECOG) de ≤3, kaj vivdaŭro de almenaŭ 4 monatoj.
Enskribitaj pacientoj estis hazarde asignitaj por ricevi 3 dozojn de ponegromab 100 mg, 200 mg, aŭ 400 mg, aŭ placebon, subkutane ĉiujn 4 semajnojn en proporcio de 1:1:1. La primara finpunkto estis ŝanĝo en korpopezo relative al la komenca nivelo post 12 semajnoj. La ŝlosila sekundara finpunkto estis la ŝanĝo de la komenca nivelo en la anoreksia kaĥeksia Sub-Skalo (FAACT-ACS) poentaro, takso de terapia funkcio por anoreksia kaĥeksio. Aliaj sekundaraj finpunktoj inkluzivis kancer-rilatajn kaĥeksajn simptomtaglibro-poentarojn, komencajn ŝanĝojn en fizika aktiveco kaj finpunktojn por paŝado mezuritajn per porteblaj ciferecaj sanaj aparatoj. Minimumaj postuloj pri portadotempo estas specifitaj anticipe. La sekureca takso inkluzivis la nombron de malfavoraj okazaĵoj dum la traktado, laboratoriotestojn, vivsignojn kaj elektrokardiogramojn. Esploraj finpunktoj inkluzivis komencajn ŝanĝojn en la lumba skeletmuskola indekso (skeletmuskola areo dividita per kvadrato de alteco) asociitaj kun sistema skeletmuskolo.

Entute 187 pacientoj estis hazarde asignitaj por ricevi ponsegromabon 100 mg (46 pacientoj), 200 mg (46 pacientoj), 400 mg (50 pacientoj), aŭ placebon (45 pacientoj). Sepdek kvar (40 procentoj) havis ne-malgrandĉelan pulman kanceron, 59 (32 procentoj) havis pankreatan kanceron, kaj 54 (29 procentoj) havis kolorektan kanceron.
La diferencoj inter la grupoj de 100 mg, 200 mg kaj 400 mg kaj placebo estis 1,22 kg, 1,92 kg kaj 2,81 kg, respektive.

La figuro montras la primaran finpunkton (ŝanĝo en korpopezo de la komenca periodo ĝis 12 semajnoj) por pacientoj kun kancera kaĥeksio en la ponsegromab- kaj placebo-grupoj. Post alĝustigo por la konkuranta risko de morto kaj aliaj samtempaj okazaĵoj, kiel ekzemple interrompo de la kuracado, la primara finpunkto estis analizita per tavoligita Emax-modelo uzante rezultojn de la 12-a semajno de bajesa artika longitudala analizo (maldekstre). La primaraj finpunktoj ankaŭ estis analizitaj simile, uzante taksitajn celojn por la efektiva kuracado, kie observaĵoj post ĉiuj samtempaj okazaĵoj estis stumpigitaj (dekstra figuro). Konfidencintervaloj (indikitaj en artikolo)

La efiko de 400 mg da ponsegromabo sur la korpopezo estis kohera tra la ĉefaj antaŭdifinitaj subgrupoj, inkluzive de kancerotipo, seruma GDF-15-nivelo-kvartilo, platen-bazita kemioterapio-eksponiĝo, BMI, kaj bazlinia sistema inflamo. Pezoŝanĝo estis kongrua kun GDF-15-inhibicio je 12 semajnoj.

La elekto de ŝlosilaj subgrupoj baziĝis sur post-hoc Bajeza artika longitudala analizo, kiu estis farita post alĝustigo por la konkurenciva risko de morto surbaze de la taksita celo de la kuracstrategio. Konfidencintervaloj ne devus esti uzataj kiel anstataŭaĵo por hipoteztestado sen multoblaj alĝustigoj. BMI reprezentas korpomasan indekson, CRP reprezentas C-reaktivan proteinon, kaj GDF-15 reprezentas kreskodiferencfaktoron 15.
Ĉe la komenco, pli alta proporcio de pacientoj en la grupo de ponsegromab 200 mg raportis neniun malpliiĝon de apetito; Kompare kun placebo, pacientoj en la grupoj de ponsegromab 100 mg kaj 400 mg raportis plibonigon de apetito de la komenco je 12 semajnoj, kun pliiĝo en la FAACT-ACS-poentaroj de 4,12 kaj 4,5077, respektive. Ne estis signifa diferenco en la FAACT-ACS-poentaroj inter la 200 mg-grupo kaj la placebo-grupo.
Pro antaŭdifinitaj postuloj pri la portado kaj problemoj kun la aparato, 59 kaj 68 pacientoj, respektive, provizis datumojn pri ŝanĝoj en fizika aktiveco kaj finpunktoj de paŝado rilate al la komenca periodo. Inter ĉi tiuj pacientoj, kompare kun la placebogrupo, pacientoj en la 400 mg grupo havis pliiĝon en ĝenerala aktiveco post 12 semajnoj, kun pliiĝo de 72 minutoj da ne-sidema fizika aktiveco ĉiutage. Krome, la 400 mg grupo ankaŭ havis pliiĝon en lumba skeletmuskola indekso post 12 semajnoj.
La incidenco de malfavoraj okazaĵoj estis 70% en la ponsegromab-grupo, kompare kun 80% en la placebo-grupo, kaj okazis ĉe 90% de pacientoj ricevantaj sisteman kontraŭkanceran terapion samtempe. La incidenco de naŭzo kaj vomado estis pli malalta en la ponsegromab-grupo.