Kvankam relative malofta, la ĝenerala incidenco de lizozoma stokado estas ĉirkaŭ 1 el po 5,000 vivaj naskoj. Krome, el la preskaŭ 70 konataj lizozomaj stokadmalsanoj, 70% influas la centran nervosistemon. Ĉi tiuj unu-genaj malsanoj kaŭzas lizozoman misfunkcion, rezultante en metabolan malstabilecon, misreguligon de la mamula cela proteino rapamicino (mTOR, kiu normale inhibicias inflamon), difektitan aŭtofagion kaj nervĉelan morton. Pluraj terapioj celantaj la subestajn patologiajn mekanismojn de lizozoma stokadmalsano estis aprobitaj aŭ estas sub disvolviĝo, inkluzive de enzima anstataŭiga terapio, substrata redukta terapio, molekula ŝaperona terapio, gena terapio, gena redaktado kaj neŭroprotekta terapio.
Malsano de Niemann-Pick tipo C estas lizozoma stokada ĉela kolesterola transporta malsano kaŭzita de bialelaj mutacioj en aŭ NPC1 (95%) aŭ NPC2 (5%). La simptomoj de tipo C de la malsano de Niemann-Pick inkluzivas rapidan, mortigan neŭrologian malkreskon en infanaĝo, dum la malfruaj junulaj, junulaj kaj plenkreskaj formoj inkluzivas splenomegalion, supranuklean rigardoparalizon kaj cerebelan ataksion, dizartikulionion kaj progreseman demencon.
En ĉi tiu numero de la revuo, Bremova-Ertl kaj aliaj raportas la rezultojn de duoble-blinda, placebo-kontrolita, interkruciĝa studo. La studo uzis eblan neŭroprotektan agenton, la aminoacidan analogon N-acetil-L-leŭcino (NALL), por trakti la malsanon de Niemann-Pick tipo C. Ili rekrutis 60 simptomajn adoleskajn kaj plenkreskajn pacientojn, kaj la rezultoj montris signifan plibonigon en la totala poentaro (primara finpunkto) de la Skalo de Takso kaj Rangigo de Ataksio.
La klinikaj provoj de N-acetil-DL-leŭcino (Tanganil), racemo de NALL kaj n-acetil-D-leŭcino, ŝajnas esti plejparte pelataj de sperto: la mekanismo de ago ne estas klare klarigita. N-acetil-dl-leŭcino estas aprobita por la traktado de akuta vertiĝo ekde la 1950-aj jaroj; Bestaj modeloj sugestas, ke la medikamento funkcias per reekvilibrigo de la tropolarizado kaj malpolarizado de medialaj vestibulaj neŭronoj. Poste, Strupp kaj aliaj raportis la rezultojn de mallongdaŭra studo en kiu ili observis plibonigojn en simptomoj ĉe 13 pacientoj kun degenera cerebela ataksio de diversaj etiologioj, trovoj kiuj revekis intereson pri reekzameno de la medikamento.
La mekanismo per kiu n-acetil-DL-leŭcino plibonigas nervan funkcion ankoraŭ ne estas klara, sed la trovoj en du musmodeloj, unu kun la malsano de Niemann-Pick tipo C kaj la alia kun la malsano de GM2-gangliozida stokadovarianto O (malsano de Sandhoff), alia neŭrodegenera lizozoma malsano, instigis atenton turni sin al NALL. Specife, la supervivo de Npc1-/- musoj traktitaj per n-acetil-DL-leŭcino aŭ NALL (L-enantiomeroj) pliboniĝis, dum la supervivo de musoj traktitaj per n-acetil-D-leŭcino (D-enantiomeroj) ne pliboniĝis, sugestante ke NALL estas la aktiva formo de la medikamento. En simila studo pri la variaĵo O de la malsano de GM2-gangliozida stokadovarianto O (Hexb-/-), n-acetil-DL-leŭcino rezultigis modestan sed signifan plilongigon de la vivdaŭro en musoj.
Por esplori la agmekanismon de n-acetil-DL-leŭcino, la esploristoj esploris la metabolan vojon de leŭcino per mezurado de metabolitoj en la cerebelaj histoj de la mutaciitaj bestoj. En variaĵo O-modelo de GM2-gangliozida stokadmalsano, n-acetil-DL-leŭcino normaligas glukozan kaj glutamatan metabolon, pliigas aŭtofagion, kaj pliigas nivelojn de superoksida dismutazo (aktiva oksigena forigilo). En la C-modelo de Niemann-Pick-malsano, oni observis ŝanĝojn en glukoza kaj antioksidanta metabolo kaj plibonigojn en mitokondria energimetabolo. Kvankam L-leŭcino estas potenca mTOR-aktivigilo, ne estis ŝanĝo en la nivelo aŭ fosforiligo de mTOR post traktado per n-acetil-DL-leŭcino aŭ ĝiaj enantiomeroj en ambaŭ musmodeloj.
La neŭroprotekta efiko de NALL estis observita en musmodelo de kortikala pinĉo-induktita cerbolezo. Ĉi tiuj efikoj inkluzivas malaltigon de neŭroinflamaj indikiloj, redukton de kortikala ĉelmorto, kaj plibonigon de aŭtofagia fluo. Post NALL-traktado, la motoraj kaj kognaj funkcioj de la vunditaj musoj estis restarigitaj kaj la grandeco de la lezo estis reduktita.
La inflama respondo de la centra nerva sistemo estas la ĉefa trajto de plej multaj neŭrodegeneraj lizozomaj stokadmalsanoj. Se neŭroinflamo povas esti reduktita per NALL-traktado, la klinikaj simptomoj de multaj, se ne ĉiuj, neŭrodegeneraj lizozomaj stokadmalsanoj povus esti plibonigitaj. Kiel montras ĉi tiu studo, oni ankaŭ atendas, ke NALL havos sinergiojn kun aliaj terapioj por lizozoma stokadmalsano.
Multaj lizozomaj stokadmalsanoj ankaŭ estas asociitaj kun cerebela ataksio. Laŭ internacia studo implikanta infanojn kaj plenkreskulojn kun GM2-gangliozidaj stokadmalsanoj (malsano de Tay-Sachs kaj malsano de Sandhoff), ataksio reduktiĝis kaj fajna motora kunordigo pliboniĝis post NALL-traktado. Tamen, granda, multcentra, duoble blinda, randomigita, placebo-kontrolita studo montris, ke n-acetil-DL-leŭcino ne estis klinike efika en pacientoj kun miksita (heredita, neheredita kaj neklarigita) cerebela ataksio. Ĉi tiu trovo sugestas, ke efikeco eble estos observita nur en studoj implikantaj pacientojn kun heredita cerebela ataksio kaj la asociitajn agadmekanismojn analizitajn. Krome, ĉar NALL reduktas neŭroinflamon, kiu povas konduki al traŭmata cerbolezo, provoj de NALL por la traktado de traŭmata cerbolezo povus esti konsiderataj.
Afiŝtempo: Mar-02-2024