novaĵoj

Miksita hiperlipidemio estas karakterizita per levitaj plasmoniveloj de malalt-densecaj lipoproteinoj (LDL) kaj triglicerid-riĉaj lipoproteinoj, kondukante al pliigita risko de ateroskleroza kardiovaskula malsano en ĉi tiu pacientaro.
ANGPTL3 inhibicias lipoproteinan lipazon kaj endosepiazon, same kiel hepatan sorbadon de triglicerid-riĉaj lipoproteinoj. Portantoj de la ANGPTL3-inaktivigita variaĵo havis pli malaltajn nivelojn de trigliceridoj, LDL-kolesterolo, alt-denseca lipoproteina (HDL) kolesterolo kaj ne-HDL-kolesterolo, same kiel pli malaltan riskon de ateroskleroza kardiovaskula malsano. Zodasirano estas malgranda interferanta RNA (RNAi) medikamento, kiu celas ANGPTL3-esprimon en la hepato.

Miksita hiperlipidemio rilatas al levitaj niveloj de malalt-denseca lipoproteina kolesterolo (LDL-C) kaj triglicerid-riĉaj lipoproteinoj. Triglicerid-riĉaj lipoproteinoj (inkluzive de kilomikronoj, tre malalt-densecaj lipoproteinoj (VLDL), kaj resta kolesterolo) ludas gravan rolon en la evoluo de ateroskleroza malsano. Ne ekzistas efika kuracado por miksita hiperlipidemio.
Oni scias, ke Bates reduktas trigliceridajn (TG) nivelojn, sed la redukto estas limigita. Samtempe, TG-malaltigantaj medikamentoj, inkluzive de Bates (kiel ekzemple eikosapentaenoika acetata acido, ktp.), ne havas signifan efikon sur la riskon de ateroskleroza malsano kaŭzita de levitaj restaj kolesterolniveloj. Krome, antaŭaj studoj ĉe pacientoj jam prenantaj statinojn montris, ke kombinitaj TG-malaltigantaj medikamentoj ne reduktas la riskon de kardiovaskulaj eventoj. Ĉi tiuj faktoroj tre malfaciligas la traktadon de miksita hiperlipidemio.
ANGPTL3 (angiopoietin-simila proteino 3) reguligas lipidojn kaj lipoproteinan metabolon, inkluzive de TG kaj ne-alt-denseca lipoproteina kolesterolo (HDL-C), per reigeble inhibicio de lipoproteina lipazo, endosepiazo, kaj malalt-denseca lipoproteina (LDL) receptor-dependa hepata lipoproteina asimilado. Oni trovis, ke la ANGPTL3-malaktiviga variaĵo kondukas al pliigita lipoproteina lipazo kaj endosepiaza agado, kiu siavice kondukas al malaltaj plasmaj lipoproteinaj niveloj en la plej multaj kazoj. Ĉi tiuj inkluzivas triglicerid-riĉajn lipoproteinojn (t.e., kilomikronoj, resta kolesterolo, VLDL, mezdenseca lipoproteino [IDL]), LDL, alt-denseca lipoproteino (HDL), lipoproteino (a), kaj iliaj kolesterolaj komponantoj. Heterozygotaj homoj, kiuj portas ĉi tiun variaĵon, havas proksimume 40% reduktitan riskon de ateroskleroza malsano, kaj neniu negativa klinika fenotipo estis trovita. ANGPTL3 estas esprimita en la hepato, kaj genaj silentigaj terapioj celantaj ĝian mRNA, konataj kiel malgrandaj interferantaj RNA (siRNA) medikamentoj, estas promesplena hibrida terapio por hiperlipidemio.
La 12-an de septembro 2024, la New England Journal of Medicine (NEJM) publikigis ARCHES 2 studon konfirmante, ke la siRNA-medikamento zodasiran signife reduktis TG-nivelojn en pacientoj kun miksita hiperlipidemio [1]. ARCHES-2 estas duoble-blinda, placebo-kontrolita, doz-intervala esplora fazo 2b studo. Entute 204 pacientoj kun miksita hiperlipidemio (fastumaj TG-niveloj 150-499 mg/dL, LDL-C-niveloj ³70 mg/dL aŭ ne-HDL-C-niveloj ³100 mg/dL) estis enskrigitaj. Ili estis dividitaj en zodasiran 50 mg grupon, 100 mg grupon, 200 mg grupon kaj placebo-kontrolan grupon. Pacientoj ricevis subhaŭtajn injektojn en semajnoj 1 kaj 12, kaj ricevis postan profilakson ĝis semajno 36.
La ĉefa finpunkto estis la procenta ŝanĝo en TG de la bazlinio ĝis la 24-a semajno. La studo trovis, ke antaŭ la 24-a semajno, TG-niveloj en la zodasiran-grupo estis signife reduktitaj laŭ doz-dependa maniero (TG-niveloj en ĉiu dozogrupo estis reduktitaj je 51, 57 kaj 63 procentoj, respektive, kompare kun tiuj en la placebo-grupo) (P<0,001 por ĉiuj komparoj). ANGPTL3 ankaŭ malpliiĝis je 54 procentoj, 70 procentoj kaj 74 procentoj, respektive. Ne-HDL-C-niveloj malpliiĝis je 29 procentoj, 29 procentoj kaj 36 procentoj, apolipoproteino B-niveloj malpliiĝis je 19 procentoj, 15 procentoj kaj 22 procentoj, kaj LDL-C-niveloj malpliiĝis je 16 procentoj, 14 procentoj kaj 20 procentoj, respektive, kaj ĉi tiuj rezultoj daŭris ĝis la 36-a semajno. En la 24-a semajno, zodasiran...
Ĉe 88% de la pacientoj en la 200 mg grupo, fastuma TG falis al la normala intervalo.

Ruĝaj sagoj en la tagoj 1 kaj 12 indikas donon de zodasirano aŭ placebo.

Fastumaj TG-niveloj malpliiĝis al normalo je semajno 24 (150
mg/dL aŭ malpli)
Ĉiu kolono reprezentas unu pacienton.

La studo ankaŭ observis, ke *zotasiran* estis sekura en ĉiuj dozogrupoj, kun nur 2 pacientoj kiuj ĉesigis la studon pro malfavoraj okazaĵoj (1 en la placebogrupo kaj 1 en la 100 mg *zotasiran* grupo). Ĉiuj gravaj malfavoraj okazaĵoj en la *zotasiran* grupo resaniĝis antaŭ la fino de la studo, kaj estis unu morto en la placebogrupo. La sola malfavora okazaĵo, kiu kaŭzis zorgon, estis pliiĝo de HBA1c en la 200 mg *zotasiran* grupo kompare kun placebo (meza ŝanĝo de la komenca nivelo ĝis la 24-a semajno [± SD], 0,38 ± 0,66% kontraŭ -0,03 ± 0,88% ĉe pacientoj kun antaŭekzistanta diabeto). Pacientoj sen diabeto estis 0,12 ± 0,19% kontraŭ -0,03 ± 0,19%).
Aparte, preskaŭ ĉiuj pacientoj en la studo (96%) estis traktataj per statinoj (37% el kiuj ricevis altdozajn statinojn), 1% estis traktataj per proprotein-konverta enzimo subtilizino 9 inhibitoro (PCSK9i), kaj 21% estis traktataj per fibratoj. Tial, la aldono de zodasirano surbaze de la nuna konvencia kuracreĝimo ankoraŭ atingis konsiderindajn lipid-malaltigantajn efikojn, kio provizas novan reĝimon por la kuracado de miksita hiperlipidemio en la estonteco.
Je la 24-a semajno, la maksimuma dozo de 200 mg da *zotasiran* en la studo reduktis restajn kolesterolnivelojn je 34.4 mg/dL kompare kun placebo. Surbaze de nunaj modeloj, oni atendas, ke ĉi tiu redukto reduktos gravajn kardiajn malfavorajn okazaĵojn je 20 procentoj. *zodasiran* havas la potencialon esti uzata kiel monoterapio por ĉiuj lipoproteinaj komponantoj por redukti la riskon de kardiovaskulaj okazaĵoj ĉe pacientoj. Plia esplorado estas tial necesa por determini la potencialon de ĉi tiu medikamento en reduktado de la risko de ateroskleroza malsano.
La Fazo 2b, duoble blinda, randomigita, placebo-kontrolita MUIR-studo, publikigita samtempe en NEJM, uzis alian siRNA-medikamenton, plozasiranon, por trakti miksitan hiperlipidemion [2]. plozasirano estas desegnita por redukti la esprimon de APOC3, la geno kiu kodas apolipoproteinon C3 (APOC3), regulilon de TG-metabolo, en la hepato, tiel reduktante TG kaj restajn kolesterolnivelojn. La reduktoj en TG kaj restaj kolesterolniveloj observitaj en la studo estis similaj al tiuj trovitaj en la ARCHES-2-studo. Tial, oni konjektas, ke ĉe pacientoj kun miksita hiperlipidemio, la du medikamentoj havas similajn efikojn en reduktado de la nivelo de triglicerid-riĉa lipoproteino kaj resta kolesterolo.
La rezultoj de la du siRNA-studoj montras, ke ĉi tiu estas tre promesplena klaso de medikamentoj, kiuj alportos novajn eblojn por la traktado de miksita hiperlipidemio kaj plibonigos kardiovaskulajn rezultojn ĉe pacientoj.