Alzheimer-malsano, la plej ofta kazo ĉe maljunuloj, turmentas la plej multajn homojn.
Unu el la defioj en la kuracado de Alzheimer-malsano estas, ke la liverado de terapiaj drogoj al cerba histo estas limigita de la sango-cerba bariero. La studo trovis, ke MR-gvidata malalt-intenseca fokusita ultrasono povas reigeble malfermi la sango-cerban barieron en pacientoj kun Alzheimer-malsano aŭ aliaj neŭrologiaj malsanoj, inkluzive de Parkinson-malsano, cerbaj tumoroj kaj amiotrofa lateralsklerozo.
Lastatempa malgranda pruvo-de-koncepttesto ĉe la Rockefeller Instituto por Neŭroscienco en Okcidenta Virginio Universitato montris, ke pacientoj kun Alzheimer-malsano, kiuj ricevis aducanumab-infuzaĵon kombine kun fokusita ultrasono, provizore malfermis la sango-cerban barieron kaj signife reduktis la cerban amiloidan beta- (Aβ) ŝarĝon ĉe la testa flanko. La esplorado povus malfermi novajn pordojn al traktadoj por cerbaj malsanoj.
La sango-cerba bariero protektas la cerbon kontraŭ damaĝaj substancoj, samtempe permesante al esencaj nutraĵoj trapasi. Sed la sango-cerba bariero ankaŭ malhelpas la liveradon de terapiaj drogoj al la cerbo, defio aparte akuta dum la traktado de Alzheimer-malsano. Dum la mondo maljuniĝas, la nombro da homoj kun Alzheimer-malsano kreskas jaron post jaro, kaj ĝiaj kuracaj ebloj estas limigitaj, metante pezan ŝarĝon sur sanservon. Aducanumab estas amiloidbeta (Aβ)-liganta monoklona antikorpo, kiu estis aprobita de la Usona Manĝaĵo kaj Medikamenta Administracio (FDA) por la traktado de Alzheimer-malsano, sed ĝia penetrado de la sango-cerba bariero estas limigita.
Fokusita ultrasono produktas mekanikajn ondojn, kiuj induktas oscilojn inter kunpremo kaj diluo. Kiam injektitaj en la sangon kaj eksponitaj al la ultrasona kampo, la vezikoj kunpremiĝas kaj disetendiĝas pli ol la ĉirkaŭa histo kaj sango. Ĉi tiuj osciloj kreas mekanikan streson sur la sangvaskula muro, kaŭzante la streĉiĝon kaj malfermiĝon de la densaj ligoj inter endotelaj ĉeloj (figuro sube). Rezulte, la integreco de la sango-cerba bariero estas kompromitita, permesante al molekuloj difuzi en la cerbon. La sango-cerba bariero resaniĝas memstare en ĉirkaŭ ses horoj.
La figuro montras la efikon de direkta ultrasono sur kapilaraj muroj kiam mikrometraj vezikoj ĉeestas en sangaj vaskuloj. Pro la alta kunpremebleco de la gaso, la vezikoj kontraktiĝas kaj disetendiĝas pli ol la ĉirkaŭa histo, kaŭzante mekanikan streson sur la endotelaj ĉeloj. Ĉi tiu procezo kaŭzas malfermiĝon de mallozaj ligoj kaj ankaŭ povas kaŭzi, ke astrocitaj finaĵoj defalu de la sangavasa muro, kompromitanante la integrecon de la sango-cerba bariero kaj antaŭenigante antikorpan difuzon. Krome, endotelaj ĉeloj eksponitaj al fokusita ultrasono plibonigis sian aktivan vakuolan transportan agadon kaj subpremis la elfluan pumpilfunkcion, tiel reduktante la cerban forigon de antikorpoj. Figuro B montras la kurachoraron, kiu inkluzivas komputitan tomografion (CT) kaj magnetan resonancan bildigon (MRI) por disvolvi la ultrasonan kuracplanon, 18F-flubitaban pozitronan emisian tomografion (PET) ĉe la komenco, antikorpan infuzaĵon antaŭ fokusita ultrasona traktado kaj mikrovezikan infuzaĵon dum traktado, kaj akustikan monitoradon de la mikrovezikaj disĵetaj ultrasonaj signaloj uzataj por kontroli la traktadon. La bildoj akiritaj post fokusita ultrasona traktado inkluzivis T1-pezitan kontrast-plifortigitan MR-bildon, kiu montris, ke la sango-cerba bariero estis malfermita en la ultrason-traktita areo. Bildoj de la sama areo post 24 ĝis 48 horoj da fokusita ultrasona traktado montris kompletan resaniĝon de la sango-cerba bariero. 18F-flubitabana PET-skanado dum sekvado ĉe unu el la pacientoj 26 semajnojn poste montris reduktitajn Aβ-nivelojn en la cerbo post la traktado. Figuro C montras la MR-gviditan fokusitan ultrasonan aranĝon dum la traktado. La duongloba transduktila kasko enhavas pli ol 1,000 ultrasonajn fontojn, kiuj konverĝas al ununura fokuso en la cerbo uzante realtempan gvidadon de MR.
En 2001, oni unue montris, ke fokusita ultrasono induktas la malfermon de la sango-cerba bariero en bestaj studoj, kaj postaj antaŭklinikaj studoj montris, ke fokusita ultrasono povas plibonigi la liveron kaj efikecon de medikamentoj. Ekde tiam, oni trovis, ke fokusita ultrasono povas sekure malfermi la sango-cerban barieron en pacientoj kun Alzheimer-malsano, kiuj ne ricevas medikamentojn, kaj ankaŭ povas liveri antikorpojn al mamakanceraj cerbaj metastazoj.
Procezo de liverado de mikrovezikoj
Mikrovezikoj estas ultrasona kontrasta agento kutime uzata por observi sangofluon kaj sangajn vaskulojn en ultrasona diagnozo. Dum ultrasona terapio, fosfolipid-kovrita ne-pirogena vezika suspendo de oktafluoropropano estis injektita intravejne (Figuro 1B). Mikrovezikoj estas tre polidispersaj, kun diametroj variantaj de malpli ol 1 μm ĝis pli ol 10 μm. Oktafluoropropano estas stabila gaso, kiu ne estas metaboligita kaj povas esti sekreciita tra la pulmoj. La lipida ŝelo, kiu envolvas kaj stabiligas la vezikojn, konsistas el tri naturaj homaj lipidoj, kiuj estas metaboligataj simile al endogenaj fosfolipidoj.
Generado de fokusita ultrasono
Fokusita ultrasono estas generita per duongloba transduktila kasko, kiu ĉirkaŭas la kapon de la paciento (Figuro 1C). La kasko estas ekipita per 1024 sendepende regataj ultrasonaj fontoj, kiuj estas nature fokusitaj en la centro de la hemisfero. Ĉi tiuj ultrasonaj fontoj estas funkciigataj per sinusoidaj radiofrekvencaj tensioj kaj elsendas ultrasonajn ondojn gvidatajn per magneta resonanca bildigo. La paciento portas kaskon kaj sengasa akvo cirkulas ĉirkaŭ la kapo por faciligi ultrasonan transdonon. La ultrasono vojaĝas tra la haŭto kaj kranio al la cerba celo.
Ŝanĝoj en la dikeco kaj denseco de la kranio influos la disvastiĝon de la ultrasono, rezultante en iomete malsama tempo por ke la ultrasono atingu la lezon. Ĉi tiu distordo povas esti korektita per akiro de alt-rezoluciaj komputitaj tomografiaj datumoj por akiri informojn pri la formo, dikeco kaj denseco de la kranio. Komputila simuladmodelo povas kalkuli la kompensitan fazŝovon de ĉiu stira signalo por restarigi la akran fokuson. Per kontrolado de la fazo de la RF-signalo, la ultrasono povas esti elektronike fokusita kaj poziciigita por kovri grandajn kvantojn da histo sen movi la aron de ultrasonaj fontoj. La loko de la cela histo estas determinita per magneta resonanca bildigo de la kapo dum oni portas kaskon. La cela volumeno estas plenigita per tridimensia krado de ultrasonaj ankropunktoj, kiuj elsendas ultrasonajn ondojn ĉe ĉiu ankropunkto dum 5-10 ms, ripetataj ĉiujn 3 sekundojn. La ultrasona potenco estas iom post iom pliigita ĝis la dezirata vezika disĵeta signalo estas detektita, kaj poste tenata dum 120 sekundoj. Ĉi tiu procezo estas ripetata sur aliaj maŝoj ĝis la cela volumeno estas tute kovrita.
Malfermi la sango-cerban barieron postulas, ke la amplitudo de sonondoj superu certan sojlon, preter kiu la permeablo de la bariero pliiĝas kun kreskanta premamplitudo ĝis okazas hista damaĝo, manifestiĝanta kiel eritrocita eksosmozo, sangado, apoptozo kaj nekrozo, kiuj ĉiuj ofte asociiĝas kun vezika kolapso (nomata inercia kavitacio). La sojlo dependas de la grandeco de la mikroveziko kaj la ŝelmaterialo. Detektante kaj interpretante la ultrasonajn signalojn disigitajn de la mikroveziko, la eksponiĝo povas esti tenata ene de sekura intervalo.
Post ultrasona traktado, T1-pezbalancita MR-bildo kun kontrasta substanco estis uzata por determini ĉu la sango-cerba bariero estis malfermita ĉe la cela loko, kaj T2-pezbalancitaj bildoj estis uzataj por konfirmi ĉu ekstravazacio aŭ sangado okazis. Ĉi tiuj observoj provizas gvidliniojn por alĝustigi aliajn traktadojn, se necese.
Takso kaj perspektivo de terapia efiko
La esploristoj kvantigis la efikon de la traktado sur la cerban Aβ-ŝarĝon komparante 18F-flubitaban pozitronan emisian tomografion antaŭ kaj post la traktado por taksi la diferencon en Aβ-volumeno inter la traktita areo kaj simila A-areo sur la kontraŭa flanko. Antaŭa esplorado de la sama teamo montris, ke simple enfokusigi ultrasonon povas iomete redukti Aβ-nivelojn. La redukto observita en ĉi tiu provo estis eĉ pli granda ol en antaŭaj studoj.
En la estonteco, la etendo de la traktado al ambaŭ flankoj de la cerbo estos kritika por taksi ĝian efikecon en prokrastado de la progresado de la malsano. Krome, pli da esplorado estas necesa por determini longdaŭran sekurecon kaj efikecon, kaj kostefikaj terapiaj aparatoj, kiuj ne dependas de reta MRI-gvidado, devas esti evoluigitaj por pli vasta havebleco. Tamen, la rezultoj vekis optimismon, ke la traktado kaj medikamentoj, kiuj forigas Aβ, povus eventuale malrapidigi la progreson de Alzheimer.
Afiŝtempo: Jan-06-2024