La tasko fari vakcinon ofte estas priskribita kiel sendanka. Laŭ la vortoj de Bill Foege, unu el la plej grandaj publiksanaj kuracistoj de la mondo, "Neniu dankos vin pro savado de ili de malsano, kiun ili neniam sciis, ke ili havas."
Sed publiksanaj kuracistoj argumentas, ke la redono de investo estas ekstreme alta, ĉar vakcinoj preventas morton kaj handikapon, precipe por infanoj. Do kial ni ne fabrikas vakcinojn por pli da vakcino-eviteblaj malsanoj? La kialo estas, ke vakcinoj devas esti efikaj kaj sekuraj, por ke ili povu esti uzataj ĉe sanaj homoj, kio faras la procezon de vakcina disvolviĝo longa kaj malfacila.
Antaŭ 2020, la averaĝa tempo de la komenca koncepto ĝis la licencado de vakcinoj estis 10 ĝis 15 jaroj, kun la plej mallonga tempo estante kvar jaroj (vakcino kontraŭ mumpso). Evoluigi COVID-19-vakcinon en 11 monatoj estas tial eksterordinara atingo, ebligita per jaroj da fundamenta esplorado pri novaj vakcinaj platformoj, plej elstare mRNA. Inter ili, la kontribuoj de Drew Weissman kaj D-ro Katalin Kariko, ricevantoj de la Premio Lasker por Klinika Medicina Esplor-Premio de 2021, estas aparte gravaj.
La principo malantaŭ nukleaacidaj vakcinoj radikas en la centra leĝo de Watson kaj Crick, ke DNA estas transskribita en mRNA, kaj mRNA estas tradukita en proteinojn. Antaŭ preskaŭ 30 jaroj, oni montris, ke enkonduki DNA aŭ mRNA en ĉelon aŭ ajnan vivantan organismon esprimus proteinojn determinitajn de nukleaacidaj sekvencoj. Baldaŭ poste, la koncepto de nukleaacida vakcino estis validigita post kiam oni montris, ke proteinoj esprimitaj per eksogena DNA induktus protektan imunreagon. Tamen, realmondaj aplikoj de DNA-vakcinoj estis limigitaj, komence pro sekurecaj zorgoj asociitaj kun integrado de DNA en la homan genaron, kaj poste pro la malfacileco pliigi efikan liveron de DNA en la nukleon.
Kontraste, mRNA, kvankam sentema al hidrolizo, ŝajnas esti pli facile manipulebla ĉar mRNA funkcias ene de la citoplasmo kaj tial ne bezonas liveri nukleajn acidojn en la nukleon. Jardekoj da baza esplorado fare de Weissman kaj Kariko, komence en sia propra laboratorio kaj poste post licencado al du bioteknologiaj kompanioj (Moderna kaj BioNTech), kondukis al mRNA-vakcino fariĝanta realo. Kio estis la ŝlosilo al ilia sukceso?
Ili superis plurajn obstaklojn. mRNA estas rekonata de denaskaj imunsistemaj padronrekonaj receptoroj (FIG. 1), inkluzive de membroj de la Toll-similaj receptorfamilio (TLR3 kaj TLR7/8, kiuj sentas duoble-fadenan kaj unu-fadenan RNA, respektive) kaj retinoa acido induktas la geno I proteinvojon (RIG-1), kiu siavice induktas inflamon kaj ĉelmorton (RIG-1 estas citoplasma padronrekona receptoro, rekonas mallongan duoble-fadenan RNA kaj aktivigas tipon I interferonon, tiel aktivigante la adaptan imunsistemon). Tiel, injekti mRNA en bestojn povas kaŭzi ŝokon, sugestante ke la kvanto de mRNA, kiu povas esti uzata en homoj, povas esti limigita por eviti neakcepteblajn kromefikojn.
Por esplori manierojn redukti inflamon, Weissman kaj Kariko celis kompreni la manieron kiel padronrekonaj receptoroj distingas inter patogen-derivita RNA kaj sia propra RNA. Ili observis, ke multaj intraĉelaj RNA-oj, kiel ekzemple riĉaj ribosomaj RNA-oj, estis tre modifitaj kaj konjektis, ke ĉi tiuj modifoj permesis al siaj propraj RNA-oj eviti imunrekonon.
Ŝlosila sukceso okazis kiam Weissman kaj Kariko montris, ke modifo de mRNA per pseŭdouridino anstataŭ ouridino reduktis imunaktivigon, samtempe konservante la kapablon ĉifri proteinojn. Ĉi tiu modifo pliigas proteinproduktadon, ĝis 1000-oble pli ol nemodifita mRNA, ĉar la modifita mRNA evitas rekonon fare de proteinkinazo R (sensilo, kiu rekonas RNA kaj poste fosforiligas kaj aktivigas la tradukan inicifaktoron eIF-2α, tiel ĉesigante proteintradukon). Pseŭdouridin-modifita mRNA estas la ĉefa bazo de licencitaj mRNA-vakcinoj evoluigitaj de Moderna kaj Pfizer-Biontech.
La fina sukceso estis determini la plej bonan manieron enpaki la mRNA-on sen hidrolizo kaj la plej bonan manieron liveri ĝin en la citoplasmon. Multnombraj mRNA-formuloj estis testitaj en diversaj vakcinoj kontraŭ aliaj virusoj. En 2017, klinikaj pruvoj el tiaj provoj montris, ke la enkapsuligo kaj liverado de mRNA-vakcinoj kun lipidaj nanopartikloj plibonigis imunogenecon, samtempe konservante regeblan sekurecprofilon.
Subtenaj studoj ĉe bestoj montris, ke lipidaj nanopartikloj celas antigen-prezentantajn ĉelojn en drenantaj limfganglioj kaj helpas la respondon per stimulado de aktivigo de specifaj tipoj de foliklaj CD4-helpantaj T-ĉeloj. Ĉi tiuj T-ĉeloj povas pliigi la produktadon de antikorpoj, la nombron de longvivaj plasmoĉeloj kaj la gradon de maturaj B-ĉelaj respondoj. La du nuntempe aprobitaj mRNA-vakcinoj kontraŭ COVID-19 ambaŭ uzas lipidajn nanopartiklajn formulojn.
Bonŝance, ĉi tiuj progresoj en baza esplorado estis faritaj antaŭ la pandemio, permesante al farmaciaj kompanioj konstrui sur sia sukceso. mRNA-vakcinoj estas sekuraj, efikaj kaj amasproduktitaj. Pli ol 1 miliardo da dozoj de mRNA-vakcino jam estis administritaj, kaj pligrandigi la produktadon al 2-4 miliardoj da dozoj en 2021 kaj 2022 estos kritika por la tutmonda batalo kontraŭ COVID-19. Bedaŭrinde, ekzistas signifaj malegalecoj en aliro al ĉi tiuj vivsavaj iloj, kun mRNA-vakcinoj nuntempe administritaj plejparte en altenspezaj landoj; Kaj ĝis vakcinproduktado atingos sian maksimumon, la malegaleco daŭros.
Pli ĝenerale, mRNA promesas novan tagiĝon en la kampo de vakcinologio, donante al ni la ŝancon preventi aliajn infektajn malsanojn, kiel ekzemple plibonigi gripvakcinojn kaj evoluigi vakcinojn por malsanoj kiel malario, HIV kaj tuberkulozo, kiuj mortigas grandan nombron da pacientoj kaj estas relative neefikaj per konvenciaj metodoj. Malsanoj kiel kancero, kiuj antaŭe estis konsiderataj malfacile trakteblaj pro la malalta probableco de vakcina disvolviĝo kaj la bezono de personecigitaj vakcinoj, nun povas esti konsiderataj por la disvolviĝo de vakcinoj. mRNA ne temas nur pri vakcinoj. La miliardoj da dozoj de mRNA, kiujn ni ĝis nun injektis en pacientojn, pruvis sian sekurecon, pavimante la vojon por aliaj RNA-terapioj kiel proteina anstataŭigo, RNA-interfero kaj CRISPR-Cas (regulaj aretoj de interspacitaj mallongaj palindromaj ripetoj kaj asociitaj Cas-endonukrenazoj) genredaktado. La RNA-revolucio ĵus komenciĝis.
La sciencaj atingoj de Weissman kaj Kariko savis milionojn da vivoj, kaj la kariera vojaĝo de Kariko estas kortuŝa, ne ĉar ĝi estas unika, sed ĉar ĝi estas universala. Malnobelino el orienteŭropa lando, ŝi enmigris al Usono por persekuti siajn sciencajn revojn, nur por lukti kun la usona permanenta sistemo, jaroj da malfirma esplorfinancado, kaj degradiĝo. Ŝi eĉ konsentis preni salajroredukton por subteni la funkciadon de la laboratorio kaj daŭrigi sian esploradon. La scienca vojaĝo de Kariko estis malfacila, kiun multaj virinoj, enmigrintoj kaj malplimultoj laborantaj en la akademia mondo konas. Se vi iam havis la bonŝancon renkonti Doktorinon Kariko, ŝi enkarnigas la signifon de humileco; Eble la malfacilaĵoj de ŝia pasinteco tenas ŝin surtere.
La malfacila laboro kaj grandaj atingoj de Weissman kaj Kariko reprezentas ĉiun aspekton de la scienca procezo. Neniuj paŝoj, neniuj mejloj. Ilia laboro estas longa kaj malfacila, postulante persistemon, saĝon kaj vizion. Kvankam ni ne devas forgesi, ke multaj homoj tra la mondo ankoraŭ ne havas aliron al vakcinoj, tiuj el ni, kiuj havas la bonŝancon esti vakcinitaj kontraŭ COVID-19, estas dankemaj pro la protektaj avantaĝoj de vakcinoj. Gratulojn al du bazaj sciencistoj, kies elstara laboro igis mRNA-vakcinojn realaĵo. Mi aliĝas al multaj aliaj por esprimi mian senfinan dankemon al ili.
Afiŝtempo: 14-a de oktobro 2023