novaĵoj

Imunoterapio alportis revoluciajn ŝanĝojn al la traktado de malignaj tumoroj, sed ankoraŭ ekzistas iuj pacientoj, kiuj ne povas profiti. Tial, taŭgaj biosignoj estas urĝe bezonataj en klinikaj aplikoj por antaŭdiri la efikecon de imunoterapio, por maksimumigi efikecon kaj eviti nenecesan toksecon.

FDA-aprobitaj biosignoj

PD-L1-esprimo. La taksado de PD-L1-esprimniveloj per imunohistokemio (IHC) donas la tumorproporcian poentaron (TPS), kiu estas la procento de parte aŭ tute membranmakulitaj tumorĉeloj de iu ajn intenseco en postvivantaj tumorĉeloj. En klinikaj provoj, ĉi tiu testo servas kiel helpa diagnoza testo por la traktado de progresinta ne-malgrandĉela pulma kancero (NSCLC) per pembrolizumab. Se la TPS de la specimeno estas ≥ 1%, PD-L1-esprimo estas konsiderata; TPS ≥ 50% indikas altan esprimon de PD-L1. En la komenca Fazo 1 provo (KEYNOTE-001), la respondoprocento de pacientoj en la PD-L1 TPS>50%-subgrupo uzantaj pembrolizumab estis 45.2%, dum sendepende de TPS, la respondoprocento de ĉiuj pacientoj ricevantaj ĉi tiun traktadon per imunkontrolpunkta inhibitoro (ICI) estis 19.4%. La posta fazo 2/3 studo (KEYNOTE-024) hazarde asignis pacientojn kun PD-L1 TPS>50% por ricevi pembrolizumab kaj norman kemioterapion, kaj la rezultoj montris signifan plibonigon en totala supervivo (OS) ĉe pacientoj ricevantaj pembrolizumab-traktadon.

Tamen, la apliko de PD-L1 en antaŭdirado de ICI-respondoj estas limigita de diversaj faktoroj. Unue, la optimuma sojlo por malsamaj specoj de kancero varias. Ekzemple, Pabolizumab povas esti uzata kiam la tumora PD-L1-esprimo de pacientoj kun stomaka kancero, ezofaga kancero, vezika kancero kaj pulma kancero estas 1%, 10% kaj 50% respektive. Due, la taksado de la ĉelpopulacio de PD-L1-esprimo varias depende de la tipo de kancero. Ekzemple, la traktado de ripetiĝanta aŭ metastaza skvama ĉelkancero de la kapo kaj kolo povas elekti uzi alian FDA-aprobitan testmetodon, la Ampleksan Pozitivan Poentaron (CPS). Trie, preskaŭ ne ekzistas korelacio inter PD-L1-esprimo en diversaj kanceroj kaj ICI-respondo, indikante ke tumora fono povas esti ŝlosila faktoro en antaŭdirado de ICI-biosignoj. Ekzemple, laŭ la rezultoj de la CheckMate-067-testo, la negativa prognoza valoro de PD-L1-esprimo en melanomo estas nur 45%. Fine, pluraj studoj trovis, ke la esprimo de PD-L1 estas malkonsekvenca trans malsamaj tumorlezoj en unuopa paciento, eĉ ene de la sama tumoro. Resumante, kvankam komencaj klinikaj provoj de NSCLC instigis esploradon pri la esprimo de PD-L1 kiel ebla prognoza biosigno, ĝia klinika utileco en malsamaj specoj de kancero restas neklara.

Tumora mutacia ŝarĝo. Tumora Mutacia Ŝarĝo (TMB) estis uzata kiel alternativa indikilo de tumora imunogeneco. Laŭ la rezultoj de klinika provo de KEYNOTE-158, inter la 10 tipoj de progresintaj solidaj tumoroj traktitaj per pembrolizumab, pacientoj kun almenaŭ 10 mutacioj po megabazo (alta TMB) havis pli altan respondoftecon ol tiuj kun malalta TMB. Indas rimarki, ke en ĉi tiu studo, TMB estis prognozilo de PFS, sed ĝi ne povis antaŭdiri OS.

La respondo al la imunoterapio estas ĉefe pelata de rekono de novaj antigenoj fare de T-ĉeloj. La imunogeneco asociita kun pli alta TMB ankaŭ dependas de diversaj faktoroj, inkluzive de la tumora neoantigeno prezentita de la tumoro; la imunsistemo rekonas tumorajn neoantigenojn; la kapablo de la gastiganto iniciati antigen-specifajn respondojn. Ekzemple, datumoj sugestas, ke tumoroj kun la plej alta enfiltriĝo de iuj imunĉeloj eble fakte havas inhibician reguligan T-ĉelan (Treg) klonan amplifikadon. Krome, la intervalo de TMB povas diferenci de la potencialo de TMB-neoantigenoj, ĉar la preciza loko de la mutacio ankaŭ ludas signifan rolon; mutacioj, kiuj mediacias malsamajn vojojn de antigenprezento, povas influi la prezenton (aŭ malprezenton) de novaj antigenoj al la imunsistemo, indikante, ke la internaj kaj imunologiaj karakterizaĵoj de la tumoro devas esti koheraj por produkti optimumajn ICI-respondojn.

Nuntempe, TMB estas mezurata per venontgeneracia sekvencado (NGS), kiu povas varii inter malsamaj institucioj (interne) aŭ uzataj komercaj platformoj. NGS inkluzivas tutan eksoman sekvencadon (WES), tutan genoman sekvencadon kaj celitan sekvencadon, kiuj povas esti akiritaj el tumora histo kaj cirkulanta tumora DNA (ctDNA). Indas rimarki, ke malsamaj specoj de tumoroj havas larĝan gamon de TMB, kun imunogenaj tumoroj kiel melanomo, NSCLC kaj skvama ĉelkancero havantaj la plej altajn TMB-nivelojn. Simile, detektometodoj desegnitaj por malsamaj tumortipoj havas malsamajn difinojn de TMB-sojlaj valoroj. En la studo de NSCLC, melanomo, urotelia karcinomo kaj malgrandĉela pulma kancero, ĉi tiuj detektometodoj uzas malsamajn analizajn metodojn (kiel WES aŭ PCR-detekto por specifaj nombroj da rilataj genoj) kaj sojlojn (TMB alta aŭ TMB malalta).

Mikrosatelitoj estas tre malstabilaj. Mikrosatelitoj tre malstabilaj (MSI-H), kiel pankancera biosigno por ICI-respondo, havas bonegan efikecon en antaŭdirado de ICI-efikeco en diversaj kanceroj. MSI-H estas rezulto de misagordaj ripardifektoj (dMMR), kondukante al alta mutaciofteco, precipe en mikrosatelitaj regionoj, rezultante en la produktado de granda nombro da novaj antigenoj kaj finfine ekigante klonan imunreagon. Pro la alta mutacioŝarĝo kaŭzita de dMMR, MSI-H-tumoroj povas esti konsiderataj kiel tipo de alta mutacioŝarĝo (TMB) tumoro. Surbaze de la rezultoj de klinikaj provoj de KEYNOTE-164 kaj KEYNOTE-158, la FDA aprobis pembrolizumab por la traktado de MSI-H aŭ dMMR-tumoroj. Ĉi tiu estas unu el la unuaj pankanceraj medikamentoj aprobitaj de la FDA, bazita sur tumorbiologio prefere ol histologio.

Malgraŭ signifa sukceso, ankaŭ ekzistas aferoj pri kiuj atenti dum uzado de MSI-statuso. Ekzemple, ĝis 50% de dMMR-pacientoj kun kolorekta kancero ne respondas al ICI-traktado, emfazante la gravecon de aliaj trajtoj en antaŭdirado de respondo. Aliaj internaj trajtoj de tumoroj, kiujn ne povas esti taksitaj per nunaj detektoplatformoj, povas esti kontribuantaj faktoroj. Ekzemple, estis raportoj, ke pacientoj kun mutacioj en genoj kodantaj gravajn katalizajn subunuojn de polimerazo delto (POLD) aŭ polimerazo ε (POLE) en la DNA-regiono mankas replikada fideleco kaj montras "supermutacian" fenotipon en siaj tumoroj. Kelkaj el ĉi tiuj tumoroj havas signife pliigitan mikrosatelitan malstabilecon (tiel apartenantan al MSI-H), sed misagordaj riparproteinoj ne mankas (tial ne dMMR).

Krome, simile al TMB, MSI-H ankaŭ estas influita de la novaj antigenaj tipoj generitaj de mikrosatelita malstabileco, gastiga rekono de novaj antigenaj tipoj, kaj respondemo de la gastiga imunsistemo. Eĉ en MSI-H-tipaj tumoroj, granda nombro da unu-nukleotidaj mutacioj estis identigitaj kiel pasaĝeraj mutacioj (ne-ŝoforaj mutacioj). Tial, fidi nur je la nombro da mikrosatelitoj identigitaj en la tumoro ne sufiĉas; La fakta tipo de mutacio (identigita per specifaj mutaciaj profiloj) povas plibonigi la prognozan efikecon de ĉi tiu biosigno. Krome, nur malgranda proporcio de kanceruloj apartenas al MSI-H-tumoroj, indikante la nunan bezonon de pli vaste aplikeblaj biosignoj. Tial, identigi aliajn efikajn biosignojn por antaŭdiri efikecon kaj gvidi pacientan administradon restas grava esplora areo.

Organiz-bazita biosignesplorado

Ĉar la agmekanismo de ICI estas inversigi la subpremadon de imunĉeloj anstataŭ rekte celi la internajn vojojn de tumorĉeloj, plia esplorado devus fokusiĝi al sisteme analizado de la tumora kreskomedio kaj la interagado inter tumorĉeloj kaj imunĉeloj, kio povus helpi klarigi la faktorojn, kiuj influas la ICI-respondon. Multaj esplorgrupoj studis tumorajn aŭ imunajn trajtojn de specifaj histotipoj, kiel ekzemple tumoraj kaj imungenaj mutacioj, deficitoj en tumoraj antigenaj prezentadoj, aŭ multĉelaj imuncentroj aŭ agregaĵoj (kiel ekzemple terciaraj limfoidaj strukturoj), kiuj povas antaŭdiri respondojn al imunoterapio.

Esploristoj uzis NGS por sekvenci la tumoron kaj imunan eksomon kaj transkriptomon de pacientaj histoj antaŭ kaj post ICI-traktado, kaj faris spacan bildigan analizon. Per uzado de pluraj integraj modeloj, kombinitaj kun teknikoj kiel unu-ĉela sekvencado kaj spaca bildigo, aŭ mult-omikaj modeloj, la prognoza kapablo de ICI-traktado plibonigiĝis. Krome, ampleksa metodo por taksi tumorajn imunsignalojn kaj internajn tumorkarakterizaĵojn ankaŭ montris pli fortan prognozan kapablon. Ekzemple, ampleksa aro-sekvenca metodo, kiu samtempe mezuras tumorajn kaj imunkarakterizaĵojn, estas supera ol ununura analiza variablo. Ĉi tiuj rezultoj elstarigas la neceson simuli ICI-efikecon laŭ pli ampleksa maniero, inkluzive de la integrigo de taksadrezultoj de gastiganta imunkapacito, internaj tumorkarakterizaĵoj kaj tumoraj imunkomponantoj en individuajn pacientojn por pli bone antaŭdiri, kiuj pacientoj respondos al imunoterapio.

Konsiderante la kompleksecon de integrigo de tumoraj kaj gastigantaj faktoroj en esplorado de biosignoj, kaj ankaŭ la eblan bezonon de longituda integrado de trajtoj de imuna mikromedio, homoj komencis esplori biosignojn uzante komputilan modeligadon kaj maŝinlernadon. Nuntempe, kelkaj pioniraj esploraj atingoj aperis en ĉi tiu kampo, indikante la estontecon de personigita onkologio helpata de maŝinlernado.

La defioj alfrontataj de histobazitaj biosignoj

Limigoj de analizaj metodoj. Kelkaj signifaj biosignoj funkcias bone en certaj tumortipoj, sed ne nepre en aliaj tumortipoj. Kvankam tumorspecifaj genaj ecoj havas pli fortan prognozan kapablon ol TMB kaj aliaj, ili ne povas esti uzataj por la diagnozo de ĉiuj tumoroj. En studo celanta NSCLC-pacientojn, genmutaciaj ecoj estis pli prognozaj pri ICI-efikeco ol alta TMB (≥ 10), sed pli ol duono de la pacientoj ne kapablis detekti genmutaciajn ecojn.

Tumora diverseco. La histo-bazita biosigno-metodo nur specimenigas ĉe ununura tumorloko, kio signifas, ke la taksado de specifaj tumorpartoj eble ne precize reflektas la ĝeneralan esprimon de ĉiuj tumoroj en la paciento. Ekzemple, studoj trovis diversecon en PD-L1-esprimo inter kaj ene de tumoroj, kaj similaj problemoj ekzistas kun aliaj histosignoj.

Pro la komplekseco de biologiaj sistemoj, multaj antaŭe uzitaj histaj biosignoj eble estis trosimpligitaj. Krome, ĉeloj en la tumora mikromedio (TME) kutime estas moveblaj, do la interagoj montritaj en spaca analizo eble ne reprezentas la verajn interagojn inter tumorĉeloj kaj imunĉeloj. Eĉ se biosignoj ideale povas reprezenti la tutan tumoran medion je specifa tempopunkto, ĉi tiuj celoj ankoraŭ povas esti induktitaj kaj dinamike ŝanĝiĝi laŭlonge de la tempo, indikante ke ununura momentfoto je tempopunkto eble ne bone reprezentas dinamikajn ŝanĝojn.

Pacienta diverseco. Eĉ se konataj genetikaj ŝanĝoj rilataj al ICI-rezisto estas detektitaj, iuj pacientoj portantaj konatajn rezistajn biosignojn ankoraŭ povas profiti, eble pro molekula kaj/aŭ imuna diverseco ene de la tumoro kaj ĉe malsamaj tumorlokoj. Ekzemple, β2-mikroglobulina (B2M) manko povas indiki novan aŭ akiritan drogreziston, sed pro la diverseco de B2M-manko inter individuoj kaj ene de tumoroj, same kiel la interago de imunrekonaj anstataŭigaj mekanismoj ĉe ĉi tiuj pacientoj, B2M-manko eble ne forte antaŭdiras individuan drogreziston. Tial, malgraŭ la ĉeesto de B2M-manko, pacientoj ankoraŭ povas profiti de ICI-terapio.

Organizaj bazitaj longitudaj biosignoj
La esprimo de biosignoj povas ŝanĝiĝi laŭlonge de la tempo kaj kun la efiko de la traktado. Senmovaj kaj unuopaj taksadoj de tumoroj kaj imunobiologio povas preteratenti ĉi tiujn ŝanĝojn, kaj ŝanĝoj en tumora TME kaj la niveloj de la imunrespondo de la gastiganto ankaŭ povas esti preteratentitaj. Multnombraj studoj montris, ke akiro de specimenoj antaŭ kaj dum la traktado povas pli precize identigi ŝanĝojn rilatajn al ICI-traktado. Ĉi tio elstarigas la gravecon de dinamika taksado de biosignoj.

Sangobazitaj biosignoj
La avantaĝo de sangoanalizo kuŝas en ĝia kapablo biologie taksi ĉiujn individuajn tumorlezojn, reflektante averaĝajn valorojn anstataŭ specifajn lokajn valorojn, igante ĝin aparte taŭga por taksi dinamikajn ŝanĝojn rilatajn al kuracado. Multaj esplorrezultoj montris, ke la uzo de cirkulanta tumora DNA (ctDNA) aŭ cirkulantaj tumorĉeloj (CTC) por taksi minimuman restan malsanon (MRD) povas gvidi kuracajn decidojn, sed ĉi tiuj testoj havas limigitajn informojn pri antaŭdirado ĉu pacientoj povas profiti de imunoterapioj kiel ICI. Tial, ctDNA-testado devas esti kombinita kun aliaj metodoj por mezuri imunaktivigon aŭ gastigan imunkapaciton. En ĉi tiu rilato, progreso estis farita en la imunofenotipado de periferiaj sangaj mononukleaj ĉeloj (PBMC-oj) kaj proteomika analizo de eksterĉelaj vezikoj kaj plasmo. Ekzemple, subtipoj de periferiaj imunĉeloj (kiel ekzemple CD8+T-ĉeloj), alta esprimo de imunkontrolpunktaj molekuloj (kiel ekzemple PD1 sur periferiaj CD8+T-ĉeloj), kaj levitaj niveloj de diversaj proteinoj en plasmo (kiel ekzemple CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1, kaj VEGFA) povas ĉiuj servi kiel efikaj suplementoj al ctDNA-dinamikaj ko-biosignoj. La avantaĝo de ĉi tiuj novaj metodoj estas, ke ili povas taksi ŝanĝojn ene de la tumoro (simile al ŝanĝoj detektitaj per ctDNA) kaj ankaŭ povas riveli ŝanĝojn en la imunsistemo de la paciento.

Radiomikrofono
La prognozaj faktoroj de bildaj datumoj povas efike superi la limigojn de specimenigo de histaj biosignoj kaj biopsio, kaj povas observi la tutan tumoron kaj eblajn aliajn metastazajn lokojn en ajna tempo. Tial, ili povus fariĝi grava parto de ne-invaziaj dinamikaj biosignoj en la estonteco. Delta radiomikroskopio povas kvante kalkuli la ŝanĝojn en pluraj tumoraj trajtoj (kiel ekzemple tumora grandeco) en malsamaj tempoj, kiel antaŭ kaj post ICI-traktado, dum traktado kaj posta sekvado. Delta radiomikroskopio povas ne nur antaŭdiri komencan aŭ neniun respondon al frua traktado, sed ankaŭ identigi akiritan reziston al ICI en reala tempo kaj monitori ajnan ripetiĝon post kompleta remisio. La bildiga modelo evoluigita per maŝinlernada teknologio estas eĉ pli bona ol la tradicia RECIST-normo en antaŭdirado de traktada respondo kaj eblaj malfavoraj okazaĵoj. Aktuala esplorado indikas, ke ĉi tiuj radiomikroskopiaj modeloj havas areon sub la kurbo (AUC) de ĝis 0,8 ĝis 0,92 en antaŭdirado de imunoterapia respondo.

Alia avantaĝo de radiomikroskopio estas ĝia kapablo precize identigi pseŭdoprogreson. La radiomikroskopia modelo konstruita per maŝinlernado povas efike distingi inter vera kaj falsa progresio per remezurado de CT aŭ PET-datumoj por ĉiu tumoro, inkluzive de faktoroj kiel formo, intenseco kaj teksturo, kun AUC de 0.79. Ĉi tiuj radiomikroskopiaj modeloj povus esti uzataj estontece por eviti trofruan ĉesigon de kuracado pro misjuĝo de malsanprogreso.

Intesta mikrobioto
Oni atendas, ke la biosignoj de intesta mikrobioto antaŭdiras la terapian respondon al ICI. Multnombraj studoj montris, ke specifa intesta mikrobioto estas proksime rilata al la respondo de diversaj specoj de kancero al ICI-traktado. Ekzemple, ĉe pacientoj kun melanomo kaj hepata kancero, la abundeco de Ruminococcaceae-bakterioj estas asociita kun la respondo al PD-1-imunoterapio. Riĉiĝo de Akkermansia muciniphila estas ofta ĉe pacientoj kun hepata kancero, pulma kancero aŭ rena ĉelkancero, kiuj bone respondas al ICI-traktado.

Krome, la nova maŝinlernada modelo povas esti sendependa de tumortipoj kaj asocii specifajn intestbakteriajn genrojn kun la terapia respondo de imunoterapio. Aliaj studoj ankaŭ rivelis la specifan rolon, kiun individuaj bakteriaj grupoj ludas en reguligo de la imunsistemo de la gastiganto, plue esplorante kiel malhelpi aŭ antaŭenigi imunfuĝon de kanceraj ĉeloj.

Neoadjuvanta terapio
Dinamika taksado de tumorbiologio povas gvidi postajn klinikajn kuracstrategiojn. La neoadjuvanta terapia provo povas taksi la terapian efikon per patologia remisio en kirurgiaj specimenoj. En la traktado de melanomo, la primara patologia respondo (MPR) estas asociita kun ripetiĝ-libera postvivado. En la PRADO-provo, esploristoj determinas la sekvajn klinikajn intervenajn mezurojn, kiel kirurgion kaj/aŭ adjuvantan terapion, surbaze de pacientospecifaj patologiaj remisiodatumoj.

Inter diversaj specoj de kancero, pluraj novaj adjuvantaj terapiaj ebloj ankoraŭ mankas rektan komparon. Tial, la elekto inter imunoterapia monoterapio aŭ kombina terapio ofte estas decidata komune de la kuracisto kaj la paciento. Nuntempe, esploristoj evoluigis interferonan gamao (IFN gamao) trajton enhavantan 10 genojn kiel biosignon por antaŭdiri patologian remision en melanomo post neoadjuvanta terapio. Ili plue integris ĉi tiujn trajtojn en algoritmon por selekti pacientojn kun fortaj aŭ malfortaj respondoj al neoadjuvanta terapio. En posta studo nomita DONIMI, esploristoj uzis ĉi tiun poentaron, kombinitan kun pli kompleksa analizo, ne nur por antaŭdiri la respondon al la kuracado, sed ankaŭ por determini kiuj pacientoj kun melanomo en stadio III bezonas la aldonon de histonaj deacetilazaj inhibitoroj (HDACi) por plifortigi la respondon al neoadjuvanta ICI-traktado.

Tumormodelo derivita de pacientoj
En vitro tumormodeloj havas la potencialon antaŭdiri pacientospecifajn respondojn. Male al la en vitro platformo uzata por drogresponda spektra analizo de hematologiaj malignecoj, solidaj tumoroj alfrontas pli grandajn defiojn pro sia unika tumora mikrostrukturo kaj tumorimunaj interagoj. Simpla tumorĉelkulturo ne povas facile reprodukti ĉi tiujn kompleksajn trajtojn. En ĉi tiu kazo, tumorsimilaj organoj aŭ organaj ĉipoj originantaj de pacientoj povas kompensi ĉi tiujn strukturajn limigojn, ĉar ili povas konservi la originalan tumorĉelstrukturon kaj simuli interagojn kun limfoidaj kaj mieloidaj imunĉeloj por taksi ICI-respondojn laŭ pacientospecifa maniero, tiel pli precize reproduktante biologiajn trajtojn en pli realisma tridimensia medio.

Pluraj pioniraj studoj en Ĉinio kaj Usono adoptis ĉi tiun novan altfidelan tridimensian in vitro tumormodelon. La rezultoj montras, ke ĉi tiuj modeloj povas efike antaŭdiri la respondon de pulma kancero, kojlokancero, mama kancero, melanomo kaj aliaj tumoroj al ICI. Ĉi tio metas la fundamenton por plua kontrolado kaj normigo de la prognoza efikeco de ĉi tiuj modeloj.