novaĵoj

En onkologia esplorado, kunmetitaj rezultaj mezuroj, kiel ekzemple progres-libera supervivo (PFS) kaj malsan-libera supervivo (DFS), pli kaj pli anstataŭigas la tradiciajn finpunktojn de totala supervivo (OS) kaj fariĝis ŝlosila testobazo por medikament-aprobo fare de la Usona Manĝaĵa kaj Medikamenta Administracio (FDA) kaj la Eŭropa Medikamenta Agentejo (EMA). Ĉi tiuj mezuroj plibonigas la efikecon de klinikaj provoj kaj reduktas kostojn kombinante plurajn okazaĵojn (ekz., tumorkresko, nova malsano, morto, ktp.) en unu tempo-ĝis-okazaĵa finpunkto, sed ili ankaŭ kreas problemojn.

Ŝanĝoj en finpunktoj de kontraŭtumoraj klinikaj provoj

En la 1970-aj jaroj, la FDA uzis objektivan respondoftecon (ORR) dum aprobo de kancermedikamentoj. Nur en la 1980-aj jaroj la Konsila Komitato pri Onkologiaj Medikamentoj (ODAC) kaj la FDA rekonis, ke plibonigoj en supervivo, vivokvalito, fizika funkcio kaj tumor-rilataj simptomoj ne kongruis kun ORR-korelacioj. En onkologiaj klinikaj provoj, OS estas pli bona klinika finpunkto por mezuri rektan klinikan profiton. Tamen, ORR restas ofta alternativa klinika finpunkto kiam oni konsideras akcelitan aprobon de kancermedikamentoj. En unu-brakaj provoj ĉe pacientoj kun rezistemaj tumoroj, ORR ankaŭ estas specife konsiderata kiel la primara klinika finpunkto.

Inter 1990 kaj 1999, 30 procentoj de la FDA-aprobitaj kanceraj medikamentaj provoj uzis OS kiel la primaran klinikan finpunkton. Ĉar celitaj terapioj evoluis, la primaraj klinikaj finpunktoj uzataj por taksi kontraŭkancerajn medikamentojn ankaŭ ŝanĝiĝis. Inter 2006 kaj 2011, tiu nombro falis al 14.5 procentoj. Ĉar la nombro da klinikaj provoj kun OS kiel la primara finpunkto malpliiĝis, la uzo de komponitaj finpunktoj kiel PFS kaj DFS fariĝis pli ofta. Financado kaj tempolimoj pelas ĉi tiun ŝanĝon, ĉar OS postulas pli longajn provojn kaj pli da pacientoj ol PFS kaj DFS. Inter 2010 kaj 2020, 42% de hazardigitaj kontrolitaj provoj (RCTS) en onkologio havas PFS kiel sian primaran finpunkton. 67% de kontraŭtumoraj medikamentoj aprobitaj de la FDA inter 2008 kaj 2012 baziĝis sur alternativaj finpunktoj, 31% el kiuj baziĝis sur PFS aŭ DFS. La FDA nun agnoskas la klinikajn avantaĝojn de DFS (senlima supervivo) kaj PFS (senlima supervivo) kaj permesas ilian uzon kiel primaraj finpunktoj en provoj serĉantaj reguligan aprobon. La FDA ankaŭ anoncis, ke PFS kaj aliaj alternativaj finpunktoj povas esti uzataj por akceli aprobon de medikamentoj por gravaj aŭ vivminacaj malsanoj.

Finpunktoj evoluos ne nur dum novaj terapioj estos disvolvitaj, sed ankaŭ dum bildigaj kaj laboratoriaj testaj metodoj pliboniĝos. Ĉi tion pruvas la anstataŭigo de la kriterioj de la Monda Organizaĵo pri Sano (MOS) per la RECIST-kriterioj por la Takso de Efikeco en Solidaj Tumoroj (RECIST). Dum klinikistoj lernas pli pri tumoroj, pacientoj iam konsiderataj stabilaj eble estos trovitaj havi mikrometastazojn en la estonteco. En la estonteco, iuj finpunktoj eble ne plu estos aplikitaj, kaj novaj finpunktoj eble aperos por sekure akceli la aprobon de medikamentoj. La kresko de imunoterapio, ekzemple, kondukis al la disvolviĝo de novaj taksadgvidlinioj kiel irRECIST kaj iRECIST.

Superrigardo de komponita finpunkto

Komponitaj finpunktoj estas vaste uzataj en klinikaj studoj, precipe en onkologio kaj kardiologio. Komponitaj finpunktoj plibonigas statistikan potencon per pliigo de la nombro de okazaĵoj, redukto de la bezonata specimenaro, daŭro de observado kaj financado.
La plej vaste uzata komponita finpunkto en kardiologio estas gravaj malfavoraj kardiovaskulaj okazaĵoj (MACE). En onkologio, PFS kaj DFS ofte estas uzataj kiel proksimumaj indikoj por ĝenerala supervivo (OS). PFS estas difinita kiel la tempo de hazardigo ĝis malsanprogresado aŭ morto. Progresado de solida tumoro estas kutime difinita laŭ RECIST 1.1 gvidlinioj, inkluzive de la ĉeesto de novaj lezoj kaj la pligrandiĝo de celaj lezoj. Okazaĵ-libera supervivo (EFS), DFS, kaj refalo-libera supervivo (RFS) ankaŭ estas oftaj komponitaj finpunktoj. EFS estas uzata en provoj de neoadjuvanta terapio, kaj DFS estas uzata en klinikaj studoj de adjuvanta terapio.

Malsamaj efikoj en malsamaj terapioj sur finpunktoj de la kombinaĵo

Raporti nur pri kunmetitaj rezultoj povas ankaŭ konduki al supozo, ke la kuracefiko aplikiĝas al ĉiu komponenta evento, kio ne nepre veras. Ŝlosila supozo en la uzo de kunmetitaj finpunktoj estas, ke la kuracado ŝanĝos la komponentojn simile. Tamen, la efikoj de kontraŭtumora terapio sur variabloj kiel primara tumorkresko, metastazo kaj morteco foje iras en la kontraŭa direkto. Ekzemple, tre toksa medikamento povas redukti la disvastiĝon de la tumoro sed pliigi mortecon. Ĉi tio estis la kazo en la BELLINI-studo de pacientoj kun recidivinta/rezistema multobla mielomo, kie PFS pliboniĝis sed OS estis pli malalta pro pli altaj kurac-rilataj infektotarifoj.

Krome, ekzistas antaŭklinikaj datumoj, kiuj sugestas, ke la uzo de kemioterapio por ŝrumpi la primaran tumoron akcelas malproksiman disvastiĝon en iuj kazoj, ĉar kemioterapio selektas stamĉelojn, kiuj pli verŝajne ekigos metastazon. La hipotezo pri direkteco verŝajne ne validas kiam ekzistas granda nombro da eventoj en la komponita finpunkto, kiel estas la kazo kun iuj difinoj de PFS, EFS kaj DFS. Ekzemple, alogenaj hematopoezaj stamĉelaj transplantadoterapio-provoj ofte uzas komponitan finpunkton, kiu inkluzivas morton, kancerrecidivon kaj grefto-kontraŭ-gastigan malsanon (GVHD), konatan kiel GVHD-libera RFS (GRFS). Terapioj, kiuj reduktas la incidencon de GVHD, povas pliigi la oftecon de kancera ripetiĝo, kaj inverse. En ĉi tiu kazo, GVHD kaj refalaj oftecoj devas esti analizitaj aparte por precize mezuri la risko-utilan rilatumon de la traktado.

Rutina raportado de malsamaj okazaĵaj oftecoj por kompleksaj rezultoj certigas, ke la efikoj de traktado sur ĉiu komponanto estas en la sama direkto; Ĉia "kvalita diverseco" (t.e., diferencoj en direkteco) kondukas al neefika uzo de komponitaj finpunktoj.

La EMA rekomendas "individuan analizon de individuaj eventospecoj uzante priskribajn resumajn tabelojn kaj, kie konvene, konkurencan riskanalizon por esplori la efikon de traktado sur ĉiu evento". Tamen, pro la nesufiĉa statistika potenco de multaj studoj, signifaj diferencoj en komponantaj eventoj en komponitaj rezultoj ne povis esti detektitaj.

Manko de travidebleco en raportado de komponitaj finpunktokazaĵoj

En kardiologiaj provoj, estas ofta praktiko provizi la incidencon de ĉiu komponanta evento (kiel ekzemple apopleksio, miokardia infarkto, enhospitaligo kaj morto) kune kun la MACE-kompona finpunkto. Tamen, por PFS kaj aliaj komponaj finpunktoj en onkologiaj klinikaj provoj, ĉi tiu kriterio ne validas. Analizo de 10 lastatempaj studoj publikigitaj en kvin ĉefaj onkologiaj revuoj, kiuj uzis PFS kiel finpunkton, trovis, ke nur tri (6%) raportis mortojn kaj eventojn de malsanprogresado; Nur unu studo distingis inter loka progresado kaj malproksima metastazo. Krome, unu studo distingis inter loka kaj malproksima progresado, sed ne provizis la nombron da mortoj antaŭ ol la malsano progresis.

La kialoj de la diferencoj en raportaj normoj por la komponitaj finpunktoj en kardiologio kaj onkologio estas neklaraj. Unu ebleco estas, ke komponitaj finpunktoj kiel PFS kaj DFS estas efikecaj indikiloj. MACE originis de sekurecaj rezultoj kaj unue estis uzata en la studo de komplikaĵoj de perkutana koronaria interveno. Reguligaj agentejoj havas altajn normojn por raporti sekurecajn rezultojn, do necesas detala dokumentado de malfavoraj okazaĵoj en klinikaj provoj. Kiam MACE estis vaste uzata kiel finpunkto de efikeco, eble fariĝis ofta praktiko provizi kvantojn de ĉiu okazaĵo. Alia kialo por la malsamaj raportaj normoj estas, ke PFS estas konsiderata kolekto de similaj okazaĵoj, dum MACE estas konsiderata kolekto de apartaj okazaĵoj (ekz., apopleksio kontraŭ miokardia infarkto). Tamen, primara tumorkresko kaj malproksimaj metastazoj signife diferencas, precipe laŭ klinika efiko. Ĉiuj ĉi tiuj klarigoj estas konjektaj, sed evidente neniu el ili pravigas nekompletan raporton. Por onkologiaj provoj, kiuj uzas komponitajn finpunktojn, precipe kiam la komponita finpunkto estas la primara finpunkto aŭ estas uzata por reguligaj celoj, kaj kiam la komponita finpunkto ĉeestas kiel sekundara finpunkto, travidebla raportado de komponaj okazaĵoj devas fariĝi la normo.